每年夺命百万，抗生素耐药危机何解？
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▲ 南京一家医院，减少“滥用抗生素药品药物”的宣传牌。（视觉中国 / 图）
自然条件下，细菌会在偶发的突变中产生耐药性。而抗生素的滥用加速了突变——无论中外，医生都曾陷入“抗生素见效快”的误区，开出了太多不必要的处方。
如果将创新的定义提高，那么自1986年达托霉素被发现以来，人类再没有发现过基于全新化学结构和生物学靶点的抗生素。
“你花了数亿乃至数十亿元研发了抗生素，可能刚上市不久，细菌就耐药了。”
文｜南方周末记者 海阳
南方周末实习生 曾菲彤 陈书灵
责任编辑｜曹海东 汪韬
如果药物也有生命，那么抗生素“亚胺培南”从壮年到暮年只花了30年。
1994年，山东女孩杨晓霞遭遇多达12种耐药细菌感染，即使截肢也无济于事。医生使用了彼时刚刚上市的抗生素“泰能”，将她从死亡线上拉了回来；2023年7月，50岁的广东潮汕人王和琴感染细菌性肺炎后又染上脓毒症，随时可能休克。医生对她使用了亚胺培南——“泰能”的主要成分，却没有丝毫起色。
这似乎是抗生素药物逃不过的宿命：随着使用时间的增加，越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，导致药物逐渐失去疗效。
近百年前，青霉素被人类发现。之后，这些能杀死或抑制细菌等微生物的药物不断被开发出来，包括公众熟知的头孢菌素类、四环素类等，它们阻碍细菌的细胞壁合成、蛋白质合成、DNA转录等，消除感染。
但许多风光无限的抗生素已经因为耐药而退出舞台。
1943年横空出世的青霉素药物盘尼西林，在1947年就出现了第一例耐药病例；诞生于1971年的第一代头孢菌素类抗生素头孢唑林，如今面对最常见的大肠杆菌，每10位患者就有6位无效。
亚胺培南是一种碳青霉烯类抗生素，开发于1970年代，这类抗生素也正面临耐药性挑战，但接替者仍未成熟，商业回报不佳，鲜有企业愿意斥资研发新药。
战争、贫困、新冠疫情，抑或是错误的卫生观念，都在推动着耐药菌加速突变。一场新的全球健康危机正在酝酿。
2024年9月，《柳叶刀》发布的最新研究显示，2021年全球直接死于抗生素耐药性的人数约为114万人，另有471万人的死亡与抗生素耐药性有关。预计到2050年，全球每年将有822万人直接或间接死于抗生素耐药性。
同样在9月，联合国大会通过《抗微生物药物耐药性政治宣言》，各国领导人承诺采取行动，到2030年，将每年抗生素耐药性导致的死亡人数减少10%。
“人类与细菌耐药的斗争如同一场军备竞赛，不能被动等待。要取得这场竞赛的胜利，我们两条腿走路，既要不断研发有价值新药，也要通过合理用药、加强感染控制来延缓耐药发生。”复旦大学附属华山医院院感科主任杨帆如此总结道。
不断换药，无一奏效
一声轻微的咳嗽，点燃了细菌与人体开战的狼烟。
2023年7月中旬，时值盛夏，国内正经历着一场反常的呼吸道传染病高峰。王和琴开始发烧、咳嗽。她以为自己患上了新冠，想靠服用布洛芬扛过去。但半个多月过去，病情并未好转。逐渐地，王和琴的左肾也开始疼痛。
8月9日，坚持不下去的王和琴到揭阳市的一家医院就诊。出乎意料的是，她被判定为病情危急，马不停蹄地被转诊至汕头市中心医院，戴上了呼吸机，住进了ICU。短短一天之内，陪同就诊的女儿就“稀里糊涂地”收到了母亲的病危通知书。
王和琴染上的是重度细菌性肺炎。由于未及时治疗，就医时已经肺部脓肿，出现空洞性实变。此外，她本身就因患糖尿病而免疫力低下，细菌进入血液后引发了脓毒症，并造成真菌尿路感染。此刻她的血液指标低下，随时都有感染性休克的风险。
在诊断书上，王和琴的女儿第一次看到了母亲感染的细菌名称：大肠埃希菌。它有着一个更为人所熟知的名字——大肠杆菌。
如果按照检出率排名，大肠杆菌是名副其实的“第一大菌”。中国细菌耐药监测网（CHINET）的数据显示，2023年全国近2000家医院中共分离出大肠埃希菌112.6万余株，在革兰氏阴性菌中排名第一。
所谓阴性与阳性，是采用革兰氏染色法分类，阳性细菌细胞壁呈蓝紫色，阴性细菌细胞壁则呈红色，临床上可以据此确定感染类型、选择用药。
大肠杆菌平时定植在肠道内，与人体相安无事。可一旦它进入血液或其他器官，就可能引发感染，严重时，会出现王和琴遭遇的险境。
针对王和琴的细菌感染，使用抗生素杀菌可谓对症下药。吊诡的是，她每到一家医院，就被查出染上新的细菌。在南方医科大学南方医院，她被查出感染了肺炎克雷伯菌，在广州中医药大学第一附属医院则是咆曼不动杆菌。
安徽一家三甲医院的感染科药师裴勇表示，住进ICU的病人往往经历过有创治疗，细菌容易从创口侵入。又因长期卧床不动、伴有基础病而免疫力低下，ICU的病人容易发生院内感染。
在三家医院里，医生们先后给王和琴尝试了美罗培南、亚胺培南、万古霉素、氟立康唑、利奈唑胺、两性霉素B等抗生素。每种疗法都尝试几天，不起效就换下一款药，很遗憾，无一奏效。
耐药何来？
王和琴抗生素治疗的结果并不理想，提示这些细菌可能已经出现了耐药性。
自然条件下，细菌会在偶发的突变中产生耐药性。而抗生素的滥用加速了突变——无论中外，医生都曾陷入“抗生素见效快”的误区，开出了太多不必要的处方。细菌一次次挺过抗生素的攻击，存活下来，壮大为新的耐药菌种。
1993年，协和医科大学曾对北京通县地区急性呼吸道感染的儿童进行研究，发现抗生素的滥用率竟达96.9%。
诊疗端滥用抗生素的风气也鼓励着药厂们一拥而上。“在上世纪90年代，开药厂不搞一个头孢，好像挣不到钱。”曾担任某药企首席医学官的朱阳光回忆，“最恶劣的时候，一个头孢菌素有几百个持证商。”
抗生素使用越频繁，耐药菌的进化速度就越快。
能让细菌对抗抗生素的突变方式主要有三种。北京大学人民医院检验科主任王辉对南方周末记者表示，首先是靶点改变。细菌与抗生素的接合部位发生突变或修饰，抗生素变得“不认识”细菌了；其次是细菌产生了一些特异性酶，像子弹一样射出，主动灭活抗生素；最后是细菌细胞内浓度改变，将抗生素挡在细胞膜外，或是通过外排泵技术将抗生素快速排出。
存活之后便是扩张。王辉介绍称，通过质粒DNA等媒介，耐药基因在细菌之间扩散，这被称为水平转移；在代际之间遗传，则称为垂直转移。
耐药菌随着人类活动足迹扩散，蚕食着抗生素的“势力版图”，一代代明星药物因耐药性退场。
最新近的例子发生在2023年，支原体肺炎治疗中，大环内酯类抗生素的耐药问题显现出来。一项当年2月发表的meta分析指出，中国是西太平洋区域耐大环内酯类抗生素肺炎支原体感染比例最高的国家，达到了79.5%。这意味着每5名支原体肺炎患者中，就有4人对支原体的特效药——“阿奇霉素”耐药。
老问题，新危机
国内纠正抗生素的滥用现象，已有20年历史。
2004年，首部针对抗菌药物合理使用的系统性指导性文件《抗菌药物临床应用指导原则》发布，规定抗菌药物实行分级管理，必须具有明确适应证。2005年，俗称“两网”的抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立，对耐药菌的分布情况进行长期追踪。
2012年8月1日，被称为最严“限抗令”的《抗菌药物临床应用管理办法》实施，将抗菌药物分为三级，大大收窄了基层医生对抗生素的处方权。
“经过这些年的努力，耐药菌种的耐药率逐渐呈现下降的趋势。”山东大学公共卫生学院教授孙强对南方周末记者总结，“但是现在又面临一个棘手的问题，对碳青霉烯类抗生素的细菌耐药率呈上升趋势，需要重点关注。”
碳青霉烯类药物是抗菌谱最广、抗菌活性最强的β-内酰胺类抗生素，代表产品就是王和琴住院期间最早使用的美罗培南、亚胺培南。王辉将它们称为治疗多重耐药革兰阴性菌的最后防线类药物。
不只是大肠杆菌，王和琴所感染的肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌也是阴性菌。在中国医院中，超过七成的细菌感染来自阴性菌。阴性菌的细胞壁有一层脂多糖构成的细胞膜，使其难以被抗生素渗透，因此耐药性更强。
但在过去十几年间，这道最后防线却成为了炮火密集的前线。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，“限抗令”颁布后，碳青霉烯类抗菌药物使用强度不跌反涨，由2011年的1.83 DDDs/100人·天上升至2017年的3.28 DDDs/100人·天。
朱阳光表示，出现这一现象是由于头孢的“失守”。头孢菌素的滥用导致产ESBL的细菌流行——ESBL是一种特殊的酶，对青霉素和头孢菌素有灭活作用——使得三代以上的头孢都失效了。碳青霉烯类抗菌药物才“被迫”成为一线药物。
以第三代头孢菌素“头孢噻肟”为例，华山医院1999年发表的一项涉及3000多份样本的调查显示，1998年，上海地区该药在大肠杆菌上的耐药率是16.8%。而在10年之后的2008年CHINET监测报告中，这一数字已上涨至52.26%。
但眼下，属于碳青霉烯的耐药危机也已到来。以经典药物亚胺培南为例，根据CHINET数据，在当下的医院中，有73.1%的鲍曼不动杆菌感染者、22%的铜绿假单胞菌感染者，25.5%的肺炎克雷伯菌患者对亚胺培南耐药。王和琴可能就是其中之一。
碳青霉烯抗生素的耐药危机已上升为全球关注的卫生问题。2024年7月，世界卫生组织更新了2024年细菌类重点病原体目录，三种“关键优先”级别细菌中，就包括了耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）。
“三剑客”
在ICU住院20天，尝试了各种主流抗生素药物后，王和琴的病情始终不见起色。最终，医生决定为她注射多黏菌素B，一种药效强劲的多肽类抗生素。
多黏菌素B属于俗称的“三剑客”之一。另外两种是第三代四环素类抗生素替加环素、复方药物头孢他啶-阿维巴坦。新发明的抗生素总会随时间推移逐渐走向耐药，再由更新的抗生素顶上，比如“三剑客”。
“如果用了以后还是没效果，就等于给病人判死刑了。”王和琴的女儿告诉南方周末记者。
好在这一次，王和琴抓住了最后的希望。使用多黏菌素B的第一天，她的感染指征就出现明显下降。继续用药一周以后，她从昏迷中苏醒。长时间佩戴呼吸机使她肺功能受损，需要慢慢锻炼肺部恢复呼吸功能，但她的感染已经逐步得到控制。
在连续使用多黏菌素B 22天后，王和琴于9月21日被转入普通病房。她与细菌的这场恶战终于以胜利告终。
但在更大的图景下，人类与细菌的战争可能永无休止。
“三剑客”能够对耐碳青霉烯类阴性菌产生良好疗效。但在业内人士看来，几款药物也存在各自的短板。
首先是副作用与不良反应。裴勇告诉南方周末记者，多黏菌素B存在很强的肾毒性与神经毒性，患者用药后皮肤还会因色素沉着而变黑。这款药物早在1950年代就被发明，后因安全性欠佳而被放弃，直到耐碳青霉烯阴性菌增多才被重新启用。
研究数据显示，多黏菌素B的肾毒性发生概率在30%-60%之间，治疗窗十分狭窄。“很多脆弱人群的肾功能本身可能就不好。药剂量低，可能杀不死这些菌，但剂量高了，又怕把患者的肾打坏了。”朱阳光表示。
疗效方面，“三剑客”也称不上完美。体外实验中敏感的药物，进入人体后的疗效取决于吸收、分布、代谢的效果。“替加环素在患者肺部并不高。所以在治疗肺部感染患者时一般会超说明书用药。”裴勇表示，“而如果患者发生的是颅内感染，替加环素一般无法穿过血脑屏障，也就无法抵达脑内。”
与此同时，耐药菌们也在一刻不停地追赶着“三剑客”。例如，CHINET 2023年数据显示，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌对多黏菌素B、头孢他啶-阿维巴坦的耐药率分别达到10.9%、11%。
这意味着每十位患者中就有一人可能耐药。更糟糕的是，肺炎克雷伯菌还是临床上少见的高致死率细菌。“如果感染了高毒力株，十个人里面救回两三个都算好的了。”裴勇表示。
“少用”VS“用完”的矛盾
在裴勇看来，耐药菌疾病负担不只在于身体，还在于经济。
“三剑客”中的头孢他啶-阿维巴坦以及多黏菌素B的单日治疗成本都在4000元以上。作为药师，他曾不止一次见过，因为无法负担高昂的医药费，农村地区的患者选择放弃治疗。
集采制度将抗生素价格打了下来，让高级抗生素变得更可及。2022年7月的第七批国家药品集采中纳入了大量抗生素，其中“三剑客”之一的替加环素单支价格最低降至53.8元，一天的治疗成本从2000元降至200元。
然而，集采用量设计也是双刃剑。杨帆表示，一些地区和医疗机构执行集采药物带量采购政策时，未考虑病种、耐药性变迁和新抗菌药增加因素，以既往用量定指标，规定医疗机构和科室使用量，引发对于这种做法导致不合理应用的担忧。相较之下，对集采药物的占比而非用量作出规定可能更为合理。
裴勇对此也深有体会。他举例，在过去，医生会在腹腔与口腔的阴性菌感染患者处方中加一个奥硝唑，覆盖一下厌氧菌。
但随着知识更新换代，如今已经不再提倡如此操作，但集采报量时依然必须按照往年的高用量来报。在裴勇的严加把控下，这些多出来的奥硝唑才没有流向患者。“我们现在药库里面堆着一万多瓶奥硝唑，马上这个月就会过期浪费掉。”
集采引发的用量争议已经引起了感染医学界的普遍关注，但想要实时、精确地调整各类抗生素用量，并非一朝一夕能够达成。
中华医学会2022年发布的《医疗机构抗菌药物集中带量采购管理专家共识》中，建议医疗机构以本机构抗菌药物近一年使用量作为参照，再按照管理级别的、近一年使用量变化趋势、本区域或全国的细菌耐药监测结果等因素调整报量。
“限抗令”颁布12年后，抗生素不合理使用的现象依然未被完全根除，限抗任务仍任重道远。
长期关注基层医生抗生素使用情况的孙强对南方周末记者表示，使用量已经下降。但受限于医生知识水平，依然会存在药不对症或者该用抗生素却没用的情况。此外，来自患者的期待和压力可能会迫使医生开出不合理的抗生素处方。
孙强建议，上级医院药师在县域中心药房制度下，进一步加强对基层医生用药指导，同时加强科普教育，提高普通民众对抗生素的基本认识。
杨帆则从院感防控的角度出发，建议病房增加床间距，减少房间内床位数，降低耐药菌传播风险。这样的改造会带来更高的人力成本和建筑空间成本，但降低发生院感的风险及其随之产生的医疗成本，反而能够获益。他还希望医保支付进一步向医院感染防控上倾斜，支持防控耗材使用、耐药菌筛查和快速检测等。
研发新药兴趣寡淡
耐药危机日益加剧的同时，新药研发的进度却并不如意。上市新药不仅数量寥寥，创新力度也不尽如人意。
根据世界卫生组织在2024年6月发布的报告，自2017年7月1日以来，已有13款新抗生素获得上市许可，但只有2款“代表一种新的化学类别，可以称为创新药物”。而在研的32款抗生素中，只有4款药是针对“关键”风险类别的病原体。
如果将创新的定义再提高，那么自1986年达托霉素被发现以来，人类再没有发现过基于全新化学结构和生物学靶点的抗生素。
药企对研发抗生素新药兴趣寡淡，问题仍然是“钱”：抗生素产品的研发成本不输肿瘤药物；盈利能力却远不及肿瘤药物。
和本就昂贵的创新药开发相比，抗生素的开发过程中还会产生额外开支。朱阳光表示，药企需要在抗生素上市前定期开展针对当前流行细菌的挑战实验，通过建模将动物实验结果换算成对人体的剂量推荐值。
而在临床试验阶段，药企需要针对同一菌种在不同部位感染的适应证，开展独立的临床试验。一场ⅢII期临床试验，招募的受试者人数可能达到七八百例。“最好是每个适应证做一个Ⅲ期，一般还是要做两个Ⅲ期才能够申报。”朱阳光表示。
乍看之下，感染类疾病有着庞大的患者基数，且存在未被满足的临床需求。但留给药企的盈利时间取决于耐药菌的追赶速度。“生命周期可能很短。你花了数亿乃至数十亿元研发了抗生素，可能刚上市不久，细菌就耐药了。”复旦大学上海医学院副院长朱同玉对南方周末记者表示。
复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长王明贵曾统计过，每个新药研发平均需花费20亿美元，而从早期基础研究开始，原研厂家需要超过20年时间才能从该药获利。相较之下，包括左氧氟沙星、利奈唑胺、达托霉素在内，不乏有抗生素上市在10年之内就遇到了首例耐药病例。
矛盾的是，为了延缓耐药性危机，就要严控抗生素使用，减少不必要的处方，而这同样会削弱药企的盈利。
而即使合规用药，抗生素的疗程也十分短暂。“对于感染性疾病，只有两个结果。要么是cured（治愈），要么就是fail（失败）然后换药，一般用药7到10天就会看到结果。不存在肿瘤药物这样连续服用数月乃至数年的情况。”朱阳光表示。
在回报不佳的情形下，2016-2018年，跨国药企阿斯利康、诺华、赛诺菲先后宣布终止抗生素研发。而在国内，目前专攻抗菌药物研发的上市药企仅有两家，分别是盟科药业与云顶新耀。
多方合力
2017年创建的上海噬菌体与耐药研究所，开始走一条前人未曾走过的道路——开发噬菌体疗法以弥补抗生素的不足。
噬菌体是一种能感染细菌的病毒，在自然界中分布广泛，种类众多。而所谓噬菌体疗法，就是驱动噬菌体裂解病原菌。“噬菌体对我们人体的真核细胞没有作用，它只侵犯细菌的原核细胞。”朱同玉表示。
更重要的是噬菌体不容易被耐药。中南大学湘雅医院感染控制中心的两位研究者在2020年发表的《噬菌体治疗细菌感染的研究进展》中提到，细菌对噬菌体产生抗性的突变频率为千万分之一，是抗生素概率的1%。而即使细菌突变出了抗性，噬菌体也可以和细菌共同进化来对抗。
创立7年来，朱同玉和同事们从自然界筛出了上千株的噬菌体，能够覆盖包括鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌在内的流行细菌，并治愈了两百多位患者。但为了注册上市，还需要开展新药临床试验申请。这项工作还需要5000万元左右的融资才能启动。
然而，鲜有投资方愿意在本就冷门的抗菌药物赛道上冒险，除非项目有良好的现金流，能够快速产生回报。“你没钱他就不投钱，你有钱才投你钱。”朱同玉认为，这一矛盾正是资本缺乏耐心的结果。
在美国，政府、高校、基金会等非营利组织是支持抗菌药物研发的重要力量，主要包含四家基金：由生物医学高级研究与发展局设立的BARDA基金、美国国立卫生院管辖下的国家过敏与感染研究院（NIAID）基金、波士顿大学的CARB-X项目以及盖茨基金会。
不只是研发阶段的注资支持。朱阳光表示，美国药监部门还会和企业一起探讨，如何更快、更合理地设计临床试验。药品上市后政府会以商业化补助名义给予一大笔奖励。“政府方面预见到了资本会离场，但又不能没人研发抗感染药物，所以便主动承担了更多的角色。”她解释道。
“发达国家政府开始支持药企研发抗感染药物，我们政策上也要调整。要尊重商业规律，保证一个药物不仅能收回生产和研发成本，还要有一定的盈余用于新产品研发。”杨帆建议。
继《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》后，国家卫生健康委等13部门联合印发2022-2025年的行动计划，设置了9项指标，其中就包括研发上市全新抗微生物药物。
（文中朱阳光、裴勇为化名）
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